氨基葡萄糖治疗骨关节炎的依据和必然趋势

OA是最常见的慢性关节疾病之一，我国的患者数量逾千万。然而，令人遗憾的是国内大多数OA患者未能得到及时正确的治疗，致使病情迁延，最终致残。研究表明，本病并非单纯的退行性关节病变，而与慢性损伤、免疫及遗传等因素相关^【1】。氨基葡萄糖等改变病情骨关节药物(DMOADs)研究的结论各异，甚至相悖。近年来，各种OA治疗的专家共识或指南观点也不尽一致，致使临床对此类药物的应用无据可依。本文对已发表的最基葡萄糖治疗OA主要研究的设计及结果进行了分析，并结合最近在Ann Rheum Dis刊登的2篇临床研究^【2-3】以及Nat RevRheum推荐的一项大样本长期观察^【4】进行讨论，旨在明晰氨基葡萄糖治疗OA的实验及临床依据。

1．DMOADs治疗OA的临床研究结果各异，根源在设计

2001年Reginster等^【5】在Lancet报道了硫酸氨基葡萄糖治疗膝OA随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，随访时间长达3年，共入选212例患者，结果显示硫酸氨基葡萄糖治疗OA有明显疗效，且减缓了关节破坏的进展。2002年Pavelká 等^【6】同样进行了一项随机、双盲及安慰剂对照的3年研究，应用硫酸氨基葡萄糖治疗202例轻、中度膝OA得出类似结果，发现氨基葡萄糖组可改善Lequesne指数、西安大略和麦克马斯大学骨关节指数( WOMAC)疼痛、功能及晨僵，并明显减缓了OA患者关节间隙狭窄的进展。这2项研究为氨基葡萄糖的应用提供了最初有力证据，并被列入多个OA治疗专家共识。在此后的十几年中，陆续有设计严谨的多项双盲研究均证明硫酸氨基葡萄糖治疗OA有效^{【2-4,7-8】}，从而促进了在临床上该类药物的应用。最近的2项随机双盲多中心研究，则发现氨基葡萄糖与硫酸软骨素联合治疗OA有效。悉尼大学牵头的硫酸氨基葡萄糖长期评估研究(LEGS)^【2】显示， 605例OA患者应用氨基葡萄糖联合硫酸软骨素治疗2年后患者关节间隙狭窄的进展延缓。MOVES研究发现氨基葡萄糖联合硫酸软骨素缓解疼痛效应与塞来昔布相当^【3】。最近Nat Rev Rheum推荐了Raynauld等^【6】的一项长达6 年的观察研究，入选429例膝O A患者，其中246例服用氨基葡萄糖及硫酸软骨素1-6年，采用MRI评估膝关节软骨容积丢失，发现氨基葡萄糖联合硫酸软骨素治疗2年以上者软骨丢失较未服药组显著减少，提示二者联合有明显的软骨保护作用。

值得一提的是，另有几项随机对照临床试验的结论莫衷一是，或者完全阴性。仔细分析发现其结论的不一致多与样本小、疗程短及病例选择偏倚等有关^【9-12】。例如，2000年Rindone等^【9】的一项随机、双盲平行研究，用硫酸氨基葡萄糖0 .5g，每日3次治疗，仅98例膝OA，疗程只有2个月，且入组对象严重程度不一，包括了部分重症晚期患者。2004年McAlindon等^【10】研究了硫酸氨基葡萄糖0. 5g每日3次，治疗205例重度膝OA，随访仅3个月。这些研究的样本量和疗程的局限性，可能难以得到肯定的结论。而2006年Clegg等^【11】对1 583例膝OA患者进行了研究，膝关节X线分级均为K-L 2-3级，随访24周。在中重度疼痛患者亚组， 氨基葡萄糖组WOMAC疼痛评分有优于安慰剂组的趋势，表明DMOADs对OA有一定缓解作用，且氨基葡萄糖联合硫酸软骨素组疼痛改善率与塞来昔布类似。2014年Kwoh等^【12】一项随机、双盲、安慰剂对照研究，采用盐酸氨基葡萄糖治疗轻、中度膝OA，随访6个月，在3T-MRI上2组关节软骨变化差异无统计学意义， 可惜的是随访时间短， 未能发现关节结构的变化。

2．OA 治疗专家共识重在依据

OA 治疗专家共识或指南对于氨基葡萄糖应用的建议并不一致。2003年EULAR、2010国际OA研究学会(OARSI)及国内OA治疗指南均推荐氨基葡萄糖可作为改善OA症状的DMOADs药物使用^【13-15】。而2014年欧洲骨质疏松和OA临床及经济学会(ESCEO)推荐处方级氨基葡萄糖可作为有症状OA初始药物治疗的基础治疗^【16】。2012年ACR不推荐使用氨基葡萄糖^【16】，原因是氨基葡萄糖在北美如美国、加拿大不作为药品，而以膳食补充剂供应市场，故缺乏药品质量水平的氨基葡萄糖及相应高质量的临床研究证据。2014年更新的OARSI 指南将氨基葡萄糖列为疗效“不确定”^【18】，尽管系统回顾显示氨基葡萄糖缓解疼痛有效，且低风险。但最终推荐意见级别为不确定，其原因主要是部分专家了解的多为非处方药物级的氨基葡萄糖，循证研究少;其次医师在实际工作中应用氨基葡萄糖观察到的疗效与严格设计的临床研究有差距。但专家也指出"不确定"并非不同意处方级氨基葡萄糖。因此，临床上需要医师与患者充分沟通，根据患者病情决定是否使用氨基葡萄糖。

3．研究结论不一的缘由

如前所述，各临床研究氨基葡萄糖对OA疗效结果不一致的主要原因与临床试验方案的设计，如病例选择、样本量及疗程长短等有关。除此之外，有大量研究对此类药物的剂型、药代动力学、体外作用等进行了探讨。例如，2014年Eriksen等^【19】对临床研究结果不一致性进行了系统性分析，认为影响疗效判定的主要因素之一是不同研究使用的氨基葡萄糖并不完全一致。研究药物质量不一，其药代动力学及生物利用度可能不同。口服氨基葡萄糖后药物峰浓度波动在0.492-3. 36mg/I^【20】。因此，过低浓度可能与阴性结果相关。普通硫酸氨基葡萄糖吸湿性强，不稳定，多以氧化铀或伺复盐形式存在，而非处方级硫酸氨基葡萄糖为普通硫酸氨基葡萄糖。加拿大的一项研究检测了14个非处方药物物（OTC ) 硫酸氨基葡萄糖产品中硫酸氨基葡萄糖的含量，相差5911毛~138%^【21】。处方级的硫酸氨基葡萄糖为结晶态，该剂型更稳定，生物利用度高。Meulyzer等^【22】对氨基葡萄糖的药代学研究发现，结晶态硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖的生物利用度分别为9.4%和6.1%。但是，也有研究发现，盐酸氨基葡萄糖和结晶态硫酸氨基葡萄糖生物利用度差异无统计学意义^【20】。孰是孰非， 以及二者长疗程临床疗效的异同还需要更严谨的长疗程临床研究的验证。

4．氨基葡萄糖的治疗机制有待深入研究

有大量研究证明氨基葡萄糖可通过抑制多种促炎介质，如前列腺素E₂、一氧化氮和MMPs等而发挥抗炎作用^【23】。同时，有研究证明氨基葡萄糖可使人软骨细胞中IL-1β基因表达减低，并呈剂量依赖性^【24】。Wen等^【25】报道了硫酸氨基葡萄糖能减缓大鼠实验性OA进展，并可调节软骨细胞代谢。体外及动物实验研究采用氨基葡萄糖的··剂量一般是100-1000mg·kg^-1·d^-1，其产生关节保护的活性浓度为50-5000μmol/L，而人体药代动力学研究显示每天1.5g氨基葡萄糖最大峰浓度为3-12μmol/L^【26】。然而，亦有研究显示氨基葡萄糖浓度在1μmol/L时仍抗炎、抗软骨分解代谢的作用^【27】。因此氨基葡萄糖的治疗作用机制需更深入的研究。

综上所述，基于迄今为止的大样本、长疗程的随机双盲研究，氨基葡萄糖可用于OA患者，有缓解临床症状和一定程度的改善病情作用。但是，临床应用需根据医患双方的认可。该类药物的剂型、有效剂量及其在软骨保护中的作用机制尚需进一步研究。

参考文献

【1】  Loeser RF,Goldring SR,Scanzello CR,etal.Osteoarthritis:a disease of the joint as organ [J].ArthirtisRheum,2012,64(6):1697-1707.DOI:10.1002/art.34453.

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