银屑病性关节炎的研究进展

缩短晨僵持续时间、缓解外周关节炎和改善皮肤病损症状，但不具有阻止关节损害进展的作用。但国外一项研究发现，使用该药的患者与对照组相比，两组疾病发展差异不显著。对于其治疗疾病的疗效还有待更多的研究。

银屑病性关节炎的研究进展
来源：日照仁爱风湿病医院  电话：0633-8888120
银屑病性关节炎是一种与银屑病相关的炎症关节病，该疾病病程持续时间长，不易根治，终末期可导致受损部位骨骼的僵直、变形，使生活质量大大降低。该病的发病机制尚不清楚，诊断较为复杂，需要与多种疾病相鉴别。近年来，一些新的药物尤其是新型生物制剂的使用对该病的治疗取得了一定的临床效果。本文就目前对银屑病性关节炎的研究现状作一综述。
 
银屑病性关节炎（psoriatic arthritis，PsA） 是一种与银屑病相关的炎症关节病，该疾病病程持续时间长，不易根治，终末期可导致受损部位骨骼的僵直、变形，使生活质量大大降低。
 
目前，该病的发病机制尚不清楚，皮肤损害与疾病严重程度的临床表现不尽相同。除中轴关节损害外，可存在非对称性的侵蚀性的外周关节炎。目前对该病的治疗缺乏相应的标准指南，主要的治疗方法基本参照类风湿关节炎（RA） 的治疗经验。近年来，一些新的药物尤其是新型生物制剂的使用对该病的治疗取得了一定的临床效果。本文就目前对银屑病性关节炎的研究现状作一综述。
 
★ 发病机制
 
目前，该病的发病机制尚不清楚，但Dalbeth等的研究表明PsA 患者的滑膜中破骨细胞数量增多，这可能意味着PsA 与类风湿关节炎有一些类似的发病机制。
 
近年来，Duffin 等的全基因组关联研究发现了白细胞介素（IL） 12B 基因、IL-23R 基因、TN-FAlp3基因、TNIpl 基因、IL-13 基因、LCE 基因等多个易感基因位点，揭示了辅助性T 细胞（Th） 细胞通路、核因子κB 通路、Th2 细胞通路、表皮分化通路等在银屑病和PsA 发病机制中的作用，该项研究表明，PsA 患者的皮肤、各肌肉所属肌腱的起点与止点、关节及关节之间的滑膜处，弥漫性存在着B细胞、T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及树突细胞的浸润，表皮与滑膜衬里层以及真皮与滑膜衬里下层中的免疫病理机制分别具有相同的途径。JAK-STAT 细胞内信号通路也在银屑病及PsA 的发病机制中发挥作用，Fiocco 等的研究表明PsA 患者滑液中的T淋巴细胞可通过该条信号转导通路使CD4+IL-17A-F+和CD4+IL-23R+的Th17 细胞异常增殖和分化，产生IL-17、IL-21、IL-22 相关细胞因子以致在关节等处发生炎症。上述的研究显示免疫系统在骨质破坏中发挥了重要的作用，也为进一步了解PsA 患者骨质破坏的机制提供了更多实验证据。
 
★ 流行病学
 
Gladman 等的研究报道，欧美国家的PsA 患者数量在全球银屑病患者总量中的比例为6%～42%。Chandran 等的报道显示，银屑病患者有7％～48％会出现关节炎，而最近数据约为20%～25%。这一数据在我国比例较低，全国银屑病流行调查组于1984 年的调查显示，我国PsA 在银屑病中仅占0.69%。国外临床研究表明男女患病几率相近，但一些国内的近几年的临床研究表明，我国银屑病性关节炎的发病率男性高于女性。
 
★ 临床表现及诊断
 
目前，临床上对银屑病性关节炎的分型主要依据Moll&Wright 的分型准则（MWSC），分为5 个类型：Ⅰ型患者的受累关节少于4 个，一般为肢端关节，称为非对称性少关节型；Ⅱ型患者的受累关节为4 个及以上，并且出现关节的对称性病变，称为对称性多关节型；Ⅲ型患者的受累关节出现了严重的器质性病变，出现骨溶解现象，临床表现为患肢肢体缩短，关节畸形等，称为残毁性关节炎型；Ⅳ型病变只出现在手和足的远端指间关节，称为远端指间关节型；Ⅴ型患者的症状和强直性脊柱炎的症状相似，称为脊柱型。PsA 特征性表现有：关节滑膜炎，肌腱起止点炎，指（趾） 炎，骶髂关节炎/脊柱炎，皮肤和甲银屑病病变。该病血清检测示类风湿因子阴性，可累及脊柱和四肢关节，与强直性脊柱炎、反应性关节炎、肠病性关节炎及未分类的脊柱关节病等同属血清阴性的脊柱关节病（SPA）。银屑病关节炎发病高峰年龄约为40 岁，有些患者可急性发病，伴发热等全身症状，可表现为轻微非破坏性单关节炎和快速进展性的毁损性多关节炎，出现骨的溶解及关节强直，造成永久性关节损伤和残疾。既往被认为是类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA） 的一种亚型，直至1964 年Blumberg 等的研究显示其发病机制及临床特征与RA 有明显区别，从而将其列为一种独立的疾病。
 
目前临床上我国对银屑病性关节炎的诊断标准是按照Moll&Wright 制定的诊断准则，即MWC，主要内容是患者出现银屑病典型皮损或甲损；存在1个或多个的关节出现持续3 个月以上的与银屑病相关的炎性关节症状或关节周围炎，如外周关节炎、外周关节肿胀、脊柱炎及影像学提示有骶髂关节炎，并存在或单独存在韧带骨赘；未分化脊柱关节病（undif⁃ferentiated spondyloarthropathy，uSpA），存在不对称性下肢滑膜炎，或炎性脊柱痛，并同时有家族史，或附着点病变，或骶髂关节炎，或交替性臀部疼痛；排除其他关节病变，如Rieter 综合征、椎间盘突出症、痛风、类风湿性关节炎等；炎性脊柱痛，即满足以下标准4 个以上者：（1） 发病年龄＞40 岁；（2） 发病隐匿；（3） 出现疼痛症状的持续时间超过3 个月；（4） 晨起脊柱活动僵硬；（5） 脊柱僵硬在活动后可减轻；外周附着点炎，即病变常发生于在跟腱、髌韧带、髂嵴及坐骨结节等处，发病时病变部位出现疼痛及肿胀。
 
在诊断银屑病性关节炎时需与症状类似的疾病相鉴别，比如骨关节炎（osteoarthritis，OA）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA） 等。PsA 与RA 相比，PsA患者的类风湿因子（rheumatoid factor，RF） 的血清滴度结果通常会＜1：80，而RA 的检查结果则与之相反。RA 的关节病变位置主要分布在近端指间小关节并呈现出对称发病的特点，且多以侵蚀性的关节病变为主，而PsA 的发病部位多为远端指间关节病变，PsA 的影像诊断特点主要表现为关节部位呈现笔帽样的改变。强直性脊柱炎在临床诊断时需要与侵犯到脊柱等部位的PsA 相鉴别，PsA 通常会出现比较明显的银屑病样皮损和甲损的临床症状，PsA 的脊柱病变通常会呈现不对称性的改变，并以跳跃式疼痛症状为特点，强直性脊柱炎的脊柱病变通常会呈对称性的竹节样改变。而OA 常常会有非常特殊的影像学改变，其病变部位通常会有Bouchard 结节和He⁃berden 结节。

★ 治疗
 
PsA 的治疗比较棘手，目前没有系统和规范的治疗方案。PsA 的治疗目的在于缓解疼痛和延缓关节破坏，同时应兼顾治疗关节炎和银屑病皮损，制订的治疗方案应因人而异。
 
【1】药物治疗
 
非甾体消炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs） 
 
非甾体消炎药适用于轻、中度活动性关节炎，具有减轻炎症、制止疼痛、降低发热和消除肿胀作用，但对皮肤损伤和关节毁损无效。最新的可溶性制剂中，己酸丙炎松（己曲安奈德） 是可选之药，具有全身分布最小、局部作用最大的特点。白三烯与皮肤病损的发病机制有关。因此，可从理论上推断强的环氧化酶抑制剂通过将花生四烯酸代谢转向脂肪氧合酶途径，使皮肤病损加重。但最近国外一项大规模随机对照试验结果表明，服用非甾体消炎药对银屑病的皮损并未明显改善。Sarzi 等的研究显示，应用非甾体消炎药和安慰剂治疗的患者，用药组的疗效显著高于对照组，但疾病致皮损范围、严重程度指数（PASI） 以及血沉无明显变化。
 
抗风湿药
 
改善病情抗风湿药（disease modi⁃fying anti-rheumatic drugs，DMARDs），能延缓疾病进展并减慢疾病对关节和组织的损伤。对于疾病进展且应用非甾体消炎药无效的患者应考虑联合应用改善病情抗风湿药治疗，如单用一种药物无效时也可联合用药，以甲氨蝶呤作为联合用药的基础元素。
 
甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：甲氨蝶呤通过与叶酸竞争性结合二氢叶酸还原酶而阻碍快速增生的表皮细胞合成DNA，抑制T 淋巴细胞、B 淋巴细胞以及细胞因子的分泌，不仅可控制PsA 患者的关节炎的发展，而且对该病所致的皮肤损害亦有效，是治疗该病的常用药物。该药不良反应包括消化道反应、骨髓抑制等。研究发现，服用MTX 的PsA 患者比RA 患者的肝损害概率更大，这种风险随着药物使用的增长而加大，同时，风险与饮用酒精类饮料成正相关。当患者各种原因导致的肾功能受损，MTX 的用药量应根据肾功能受损程度而酌情减量。当肾功能严重受损时不能使用该种药物治疗。对于合并有艾滋病毒感染等免疫缺陷病的患者，有研究认为可以7.5 mg每周的较小剂量应用该药。
 
来氟米特：来氟米特是选择性嘧啶合成拮抗剂，通过抑制嘧啶的合成而影响激活状态下的淋巴细胞增殖。研究表明来氟米特不仅能够对PsA 患者的关节症状和皮损情况有效，而且还可阻止其关节的影像学进展。常见的不良反应包括胃肠道反应、过敏、丙氨酸转氨酶（ALT） 升高等，但不会出现肝功能损伤。
 
柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：柳氮磺吡啶可以降低血沉、减轻疼痛、
环孢素：环孢素的作用机制为抑制T 细胞合成细胞因子。国外一项研究表明，使用环孢素治疗后，可明显减轻银屑病关节炎患者的皮肤病损症状，并使患者关节炎症症状明显减轻。还有相关研究显示，环孢素可阻止银屑病性关节炎患者的外周关节损害的进展，但尚缺乏随机对照试验证明其疗效。该药副作用主要有：血压、血脂升高、手足震颤、头疼、肾脏损害、皮肤多毛等，因此应在使用该药治疗期间注意定时检查血压、肝功能、肾功能、血脂等血液指标。
 
金制剂：Mease P的研究表明，常用的金制剂药物金诺芬的疗效与对照组安慰剂组相比，并不显著。Day MS 等的研究显示，金制剂硫代苹果酸金钠与甲氨蝶呤疗效对比研究显示，硫代苹果酸金钠对银屑病性关节炎中患有滑膜炎的患者的治疗效果明显低于对照组。Bruckle W 等也报道，金制剂可加重银屑病患者的皮肤损伤症状。因此，应用金制剂治疗银屑病性关节炎应谨慎，为避免不良反应，应定期进行相关化验检查。
 
抗疟疾类药物： 对抗疟药的应用尚有争议。Mease PJ的研究称，31％的银屑病病情稳定时的患者，使用抗疟疾类药物后病情会复发。但也有相关研究认为，抗疟疾类药物对银屑病关节炎是有效的。其中一种抗疟疾药物羟氯喹有蓄积作用，长期使用，会沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性，甚至导致失明，服用该种药物，应定期行眼底检查。另外，为避免心肌的损伤，应用该类药物前后均应检查心电图，同时，对有窦房结功能不全、窦性心动过缓和传导阻滞等的患者，应禁止使用该类药物。有研究显示，服用氯喹的患者与对照组相比，关节炎症状得到明显缓解。
 
其他抗类风湿药物：使用青霉胺治疗，会产生很多不良反应，长期大剂量使用可出现肾损害和骨髓抑制等，但及时停止服用，大多数患者可以恢复正常。硫唑嘌呤对银屑病的皮肤损伤也有效，服药期间应定期查血常规和肝功能等。依曲替酯属芳香维甲酸类，开始剂量0.75～1mg/（kg · d），病情缓解后逐渐减量，疗程4～8 周，用药期间注意检查肝功能及血脂等，长期使用可能导致脊柱韧带钙化，因此对中轴骨病变者应避免使用。有报道显示，植物药制剂（如雷公藤多苷） 的不良反应是对性腺的损害，可导致男性精子生成减少，甚至不育，女性则表现为提前闭经。
 
生物制剂
 
目前很多研究证明，银屑病性关节炎的发病机制是由于机体免疫系统的紊乱，导致大量的T 细胞活化， T 细胞产生肿瘤坏死因子α，肿瘤坏死因子α 能将炎症因子趋化至皮肤和关节等处，以致产生炎症反应。抽取患者的关节液，可以检测到高水平的肿瘤坏死因子α，它能促进基质金属蛋白酶和胶原酶的释放，导致关节软骨的破坏。
 
肿瘤坏死因子α 拮抗剂：肿瘤坏死因子α （tu⁃mor necrosis factor α，TNF-α） 在银屑病性关节炎患者的病变关节和皮损中的表达水平是升高的，可由许多种细胞产生。TNF-α 还诱导了黏附分子在内皮细胞、角质细胞和树突状细胞的表面表达，促进了白细胞的迁移，并通过T 细胞的表面受体作用控制着κB核因子的细胞内信号转导途径，从而刺激T 细胞并促进大量促炎细胞因子（如白细胞介素2、6、8） 的产生，这些细胞因子反过来又加重炎性反应。TNF-α通过金属蛋白酶和其他效应分子诱导软骨破坏，并且通过破骨细胞的激动而产生骨吸收以及抑制骨形成和蛋白多糖合成。随着对PsA 发病机制的深入研究，发现淋巴细胞浸润与大量细胞因子黏附分子之间的连锁放大效应，在银屑病皮损及关节炎中起着重要作用。目前一些具有靶位特异性的生物制剂如TNF-α拮抗剂开始应用于临床， 包括依那西普（etaner⁃cept）、英夫利昔单抗（infliximab） 和阿达木单抗（adalimumab），现有的临床对照试验均表明它们对PsA 有较好疗效。
 
阿普斯特（APREMILAST）：是一种小分子磷酸二酯酶4（PDE-4） 抑制剂，可特异性作用于环磷酸腺苷（cAMP），在炎症细胞中占主导地位。PDE-4抑制剂可增加细胞内cAMP 水平，从而下调炎症反应和增加抗炎细胞因子。相关研究表明，以30 mg/次、2 次/d 的剂量服用阿普斯特，可有效改善银屑病关节炎和斑块型银屑病患者的症状和体征。该药最常见的不良反应是腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎，大多数为轻至中度，患者大多可以耐受这些症状。
 
抗T 细胞特异性生物制剂
 
T 细胞的活化需要双重信号，一是抗原递呈细胞（APC） 递呈抗原，即第一信号；二是T 细胞表面的各种受体配体的结合，即第二信号。其中LFA-1 和ICAM-1 的结合较为关键，这是T 细胞完全活化和炎症细胞进入表皮的先决条件。除此之外，LFA-3 与CD2 之间的作用也日益被重视。
 
依法利珠单克隆抗体（ efalizumab）：该药作用机制为干扰激活的T 淋巴细胞和细胞迁移炎症部位的血液循环。依法利珠单克隆抗体在对PsA 的12 周试验中，每周1 次皮下注射，可使28％的患者达到规定疗效反应，而安慰剂组19％。
 
阿法赛特（alefacept）：阿法赛特是一种完全人源的融合蛋白，通过阻断抗原递呈细胞表面的LFA-3 与T 细胞表面的CD2 结合，从而阻断T 细胞的活化。Leipe J 等的研究显示，该药改善症状的同时，会导致关节滑膜上效应T 细胞和巨噬细胞数量的减少。
 
阿巴西普（abatacept）：阿巴西普作用原理是与抗原递呈细胞（APC） 表面的CD80 /CD86 结合，从而阻断其与T 细胞表面的CD28 结合，抑制T 细胞的活化。目前该药在银屑病的Ⅱ期临床试验也已经顺利展开，但在PsA 的临床试验的报道较少。关于阿巴西普的疗效和不良反应还有待于进一步的试验研究和临床观察。
 
【2】粒/单核细胞过滤输血
 
粒细胞/单核细胞除滤输血（granulocyte/mono⁃cyte adsorption apheresis，GCAP） 是一种新的体外分离术治疗方式，可消除致病性白细胞。据国外最近几项研究表明，该技术可用于治疗溃疡性结膜炎、坏疽性脓皮病和脓疱型银屑病。该方法也可有效治疗PsA 等其他使粒细胞激活而产生的疾病。GCAP 可有效减轻关节疼痛，表明GCAP 用于治疗关节炎以及皮肤疾病是有价值的。Kanekura T 等报道，经GCAP 治疗的银屑病性关节炎患者，疼痛减轻的效果良好。PsA 患者常需长期使用皮质激素或免疫抑制剂来控制症状，但是需要注意的是，可能会因各种不良反应或因多次反复使用药物出现耐药性，最终使病情难以控制。GCAP 被认为是一种新颖的治疗银屑病性关节炎的技术，可降低血中粒细胞、单核细胞以及淋巴细胞的过量增生和活化。
 
【3】关节腔注射激素治疗
 
关节腔注射长效皮质激素适用于较少关节受累的患者，但不宜频繁应用，一年内不宜超过3 次，注射时，注意进针位置远离银屑病皮损处。关节腔内注射次数过多容易出现感染症状，还容易出现类固醇晶体性关节炎。局部治疗银屑病的外用药以还原剂、角质剥脱剂以及细胞抑制剂为主，应根据皮损类型、病情等进行选择。在疾病急性期以及发生在皱褶处的皮损，避免使用刺激性强的药物。稳定期可以使用作用较强的药物，如5%水杨酸软膏剂等。稳定期皮损可以选用的药物还有钙泊三醇、维甲酸类药物他扎罗汀等。稳定期病情顽固的局限性皮损可以配合外用皮质类固醇激素，可以在局部涂抹药物并覆盖无菌敷料以促进疗效，能够使皮损较快消退，但应注意激素的局部不良反应以及在大范围应用激素时可能发生的全身吸收作用。
 
【4】物理疗法
 
治疗银屑病性关节炎时可采用一些物理疗法，如紫外线照射治疗，该方法主要采用B 波紫外线治疗，可以单独应用，也可以应用三联疗法，即在服用光敏感药物、外涂焦油类制剂后照射B 波紫外线，再加水疗。还可采用光化学疗法，包括口服光敏感药物加长波紫外线照射。服用光敏感药物期间避免日光照射，以免引起光感性皮炎。此外，尚有其他物理治疗方式，包括温泉浴、中药浴等，有助于缓解关节疼痛、延缓关节畸形或强直。
 
【5】手术治疗
 
对已出现关节畸形伴功能障碍的晚期PsA 患者应考虑外科手术治疗，手术治疗目的是减轻疼痛和重建毁损的关节功能。关节镜手术可以减轻疼痛，而进行患处关节功能的重建手术为关节成形术。PsA 外科治疗的指征与RA 相似。有学者报道，对PsA 患者长期随访发现，接受关节手术者占7％，最常见的手术是髋、膝关节置换术，还有掌指关节关节成形术和指腕的融合术。值得注意的是致病菌在皮肤的生长，有可能会导致手术切口感染，还可能会出现关节置换中假体感染。术前要备皮，对病损皮肤的消毒程序，与正常皮肤消毒程序一致。PsA 患者手指关节受累时，最常用的外科治疗部位为近端指间关节和远端指间关节，使手指处于屈曲挛缩位时行掌指关节成形和融合术。PsA 晚期的患者出现颞下颌关节的受累现象正在被逐渐关注。
 
总之，PsA 是继发于银屑病的自身免疫性疾病，目前其发病机制尚未完全明确，涉及多个不同学科和领域，如基因分子生物学、细胞生物学和免疫学等。根据目前的研究进展，现有的治疗方式是针对PsA发病各个阶段及病情轻重而采取的。随着对其发病机制的进一步阐明，新型生物制剂，如TNF-α 拮抗剂，在改善PsA 关节症状和皮损方面已具备初步成效，同时其抑制关节病变进展的功能使得该种制剂应用前景广阔，此外，基因治疗也为PsA 的治疗展现了美好的前景，对于晚期出现关节畸形的患者，手术治疗仍是必要的选择。