痛风

痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱及／或尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症（hyperuricemia）和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风常与中心性肥胖、高血脂症、糖尿病、高血压以及心脑血管病伴发。
　　痛风分为原发性和继发性两大类。原发性痛风有一定的家族遗传性，约10％－20%的患者有阳性家族史。除1%左右的原发性痛风由先天性酶缺陷引起外，绝大多数发病原因不明。继发性痛风由其他疾病所致，如肾脏病、血液病，或由于服用某些药物、肿瘤放化疗等多种原因引起。本指南主要介绍原发性痛风。
　　痛风见于世界各地区、各民族。在欧美地区高尿酸血症患病率为2%~18%，痛风为0.13%~0.37%。我国部分地区的流行病学调查显示，近年来我国高尿酸血症及痛风的患病率直线上升，这可能与我国经济发展、生活方式和饮食结构改变有关。
　　【临床表现】
　　95%为男性，初次发作年龄一般为40岁以后，但近年来有年轻化趋势；女性患者大多出现在绝经期后。按照痛风的自然病程可分为急性期、间歇期、慢性期。
　　1．急性期：发病前可无任何先兆。诱发因素有饱餐饮酒、过度疲劳、紧张、关节局部损伤、手术、受冷受潮等。常在夜间发作的急性单关节炎通常是痛风的首发症状，表现为凌晨关节痛而惊醒、进行性加重、剧痛如刀割样或咬噬样，疼痛于24~48小时达到高峰。关节局部发热、红肿及明显触痛，酷似急性感染，首次发作的关节炎多于数天或数周内自行缓解。首次发作多为单关节炎，60%~70%首发于第一跖趾关节，在以后病程中，90%患者反复该部受累。足弓、踝、膝关节、腕和肘关节等也是常见发病部位。可伴有全身表现，如发热、头痛、恶心、心悸、寒战、不适并伴白细胞升高，血沉增快。
　　2．间歇期：急性关节炎发作缓解后，一般无明显后遗症状，有时仅有发作部位皮肤色素加深，呈暗红色或紫红色、脱屑、发痒，称为无症状间歇期。多数患者在初次发作后出现1~2年的间歇期，但间歇期长短差异很大，随着病情的进展间歇期逐渐缩短。如果不进行防治，每年发作次数增多，症状持续时间延长，以致不能完全缓解，且受累关节增多，少数患者可有骶髂、胸锁或颈椎等部位受累，甚至累及关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等处也可发作，症状渐趋不典型。
　　3．慢性期：尿酸盐反复沉积使局部组织发生慢性异物样反应，沉积物周围被单核细胞、上皮细胞、巨噬细胞包绕，纤维组织增生形成结节，称为痛风石。痛风石多在起病10年后出现，是病程进入慢性的标志，可见于关节内、关节周围、皮下组织及内脏器官等。典型部位在耳廓，也常见于足趾、手指、腕、踝、肘等关节周围，隆起于皮下，外观为芝麻大到鸡蛋大的黄白色赘生物，表面菲薄，破溃后排出白色粉末状或糊状物，经久不愈，但较少继发感染。当痛风石发生于关节内，可造成关节软骨及骨质侵蚀破坏、增生、关节周围组织纤维化，出现持续关节肿痛、强直、畸形，甚至骨折，称为痛风石性慢性关节炎。
　　4．肾脏病变：
　　肾脏病理检查几乎均有损害，大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。
　　⑴ 尿酸盐肾病：尿酸盐结晶沉积于肾组织，特别是肾髓质和锥体部，可导致慢性间质性肾炎，使肾小管变形、萎缩、纤维化、硬化，进而累及肾小球血管床。表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期肾功能不全等。
　　⑵ 尿酸性尿路结石：尿液中尿酸浓度增加并沉积形成尿路结石，在痛风患者中总发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发病之前。较小者呈沙砾状随尿排出，可无症状。较大者梗阻尿路，引起肾绞痛、血尿、肾盂肾炎、肾盂积水等。由于痛风患者尿液pH值较低，尿酸盐大多转化为尿酸，而尿酸比尿酸盐溶解度更低，易形成纯尿酸结石，X线常不显影，少部分与草酸钙、磷酸钙等混合可显示结石阴影。
　　⑶ 急性尿酸性肾病：多见于继发性高尿酸血症，主要见于肿瘤放疗化疗后，血、尿尿酸突然明显升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞。
　　【诊断要点】
　　诊断主要依靠临床表现、血尿酸水平、查找尿酸盐结晶和影像学检查。
　　1. 症状：
　　⑴ 突发关节红肿、疼痛剧烈，累及肢体远端单关节、特别是第一跖趾关节多见，常于24小时左右达到高峰，数天至数周内自行缓解；
　　⑵ 早期试用秋水仙碱可迅速缓解症状；
　　⑶ 饱餐、饮酒、过劳、局部创伤等为常见诱因；
　　⑷ 上述症状可反复发作，间歇期无明显症状；
　　⑸ 皮下可出现痛风石结节；
　　⑹ 随病程迁延，受累关节可持续肿痛，活动受限；
　　⑺ 可有肾绞痛、血尿、尿排结石史或腰痛、夜尿增多等症状。
　　2．体征：
　　⑴ 急性单关节炎表现，受累关节局部皮肤紧、红肿、灼热，触痛明显；
　　⑵ 部分患者体温升高；
　　⑶ 间歇期无体征或仅有局部皮肤色素沉着、脱屑等；
　　⑷ 耳廓、关节周围偏心性结节，破溃时有白色粉末状或糊状物溢出，经久不愈；
　　⑸ 慢性期受累关节持续肿胀、压痛、畸形甚至骨折；
　　⑹ 可伴水肿、高血压、肾区叩痛等。
　　3．辅助检查
　　⑴ 血尿酸的测定：以尿酸酶法应用最广。男性为210~416?mol/l （3.5~7.0mg/dl）;女性为150~357?mol/l（2.5~6.0mg/dl），绝经期后接近男性。血液中98%的尿酸以钠盐的形式存在，在37℃、pH7.4的生理条件下，尿酸盐溶解度约为6.4mg/dl, 加之尿酸盐与血浆蛋白结合约为0.4mg/dl, 血液中尿酸盐饱和度约为7.0mg/dl，血尿酸≥416?mol/l（7.0mg/dl)为高尿酸血症。由于血尿酸受多种因素影响，存在波动性，应反复测定。
　　当血尿酸持续高浓度或急剧波动时，呈过饱和状态的血尿酸就会结晶沉积在组织中，引起痛风的症状和体征。此外，影响尿酸溶解度的因素，如雌激素水平下降、尿酸与血浆蛋白结合减少、局部温度和pH值降低等，也可促使尿酸盐析出。因此，高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础。然而在血尿酸水平持续增高者中，仅有10%左右罹患痛风，大多为无症状性高尿酸血症；而少部分痛风患者在急性关节炎发作期血尿酸在正常范围，这些既说明痛风发病原因较为复杂，也说明高尿酸血症和痛风是应该加以区别的两个概念。
　　⑵ 尿尿酸的测定：低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿，采用尿酸酶法检测，正常水平为1.2~2.4mmol（200~400mg）。大于3.6mmol （600mg），为尿酸生成过多型，仅占少数；多数小于3.6mmol（600mg）为尿酸排泄减少型；实际上不少患者同时存在生成增多和排泄减少两种缺陷。通过尿尿酸测定，可初步判定高尿酸血症的分型，有助于降尿酸药物的选择及鉴别尿路结石的性质。
　　⑶ 滑液及痛风石检查：急性关节炎期，行关节穿刺抽取滑液，在偏振光显微镜下，滑液中或白细胞内有负性双折光针状尿酸盐结晶，阳性率约为90%。穿刺或活检痛风石内容物，亦可发现同样形态的尿酸盐结晶。此项检查具有确诊意义，应视为痛风诊断的“金标准”。
　　⑷ X线检查：急性关节炎期可见关节周围软组织肿胀；慢性关节炎期可见关节间隙狭窄、关节面不规则、痛风石沉积，典型者骨质呈虫噬样或穿凿样缺损、边缘呈尖锐的增生硬化，常可见骨皮质翘样突出，严重者出现脱位、骨折。
　　⑸　超声检查：由于大多尿酸性尿路结石X线检查不显影，可行肾脏超声检查。肾脏超声检查亦可了解肾损害的程度。
　　4. 诊断方法
　　⑴ 急性痛风性关节炎
　　急性痛风性关节炎是痛风的主要临床表现，常为首发症状。目前多采用1977年美国风湿病学会（ACR）的分类标准（见表1）或1985年Holmes标准（见表2）进行诊断。同时应与风湿热、丹毒、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别。
　　表1.  1977年ACR急性痛风关节炎分类标准
　　1．关节液中有特异性尿酸盐结晶，或
　　2．用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或
　　3．具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项
     ⑴急性关节炎发作>1次
     ⑵炎症反应在1天内达高峰
     ⑶单关节炎发作
     ⑷可见关节发红
     ⑸第一跖趾关节疼痛或肿胀
     ⑹单侧第一跖趾关节受累
     ⑺单侧跗骨关节受累
     ⑻可疑痛风石
     ⑼高尿酸血症
     ⑽不对称关节内肿胀(X线证实)
     ⑾无骨侵蚀的骨皮质下囊肿(X线证实)
     ⑿关节炎发作时关节液微生物培养阴性
　　
　　表2.  1985年Holmes标准
　　具备下列1条者
　　1．滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象
　　2．关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶
3．有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者
　　
　　⑵ 间歇期痛风
　　此期为反复急性发作之间的缓解状态，通常无任何不适或仅有轻微的关节症状，因此，此期诊断必须依赖过去的急性痛风性关节炎发作的病史及高尿酸血症。
　　⑶ 慢性期痛风
　　慢性期痛风为病程迁延多年，持续高浓度的血尿酸未获满意控制的后果，痛风石形成或关节症状持续不能缓解是此期的临床特点。结合X线或结节活检查找尿酸盐结晶，不难诊断，此期应与类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨肿瘤等相鉴别。
　　⑷ 肾脏病变
　　尿酸盐肾病患者最初表现为夜尿增加，继之尿比重降低，出现血尿，轻、中度蛋白尿，甚至肾功能不全。此时，应与肾脏疾病引起的继发性痛风相鉴别。尿酸性尿路结石则以肾绞痛和血尿为主要临床表现，X线平片大多不显影，而B超检查则可发现。对于肿瘤广泛播散或接受放化疗的患者突发急性肾衰，应考虑急性尿酸性肾病，其特点是血尿酸急骤升高。
　　【治疗方案及原则】
　　原发性痛风缺乏病因治疗，因此不能根治。治疗痛风的目的是：①迅速控制痛风性关节炎的急性发作；②预防急性关节炎复发；③纠正高尿酸血症，以预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；④手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术，以提高生活质量。
　　1．一般治疗
　　⑴饮食控制：应采用低热能膳食，避免高嘌呤食物，保持理想体重。含嘌呤较多的食物主要包括动物内脏、沙丁鱼、蛤、蚝等海味及浓肉汤，其次为鱼虾类、肉类、豌豆等，而各种谷类制品、水果、蔬菜、牛奶、奶制品、鸡蛋等含嘌呤最少。严格戒饮各种酒类，每日饮水应在2000ml以上。
　　⑵避免诱因：避免暴食酗酒、受凉受潮、过度疲劳、精神紧张，穿鞋要舒适、防止关节损伤、慎用影响尿酸排泄的药物，如某些利尿剂、小剂量阿司匹林等。
　　⑶防治伴发疾病：需同时治疗伴发的高脂血症、糖尿病、高血压病、冠心病、脑血管病等。
　　2．急性痛风性关节炎的治疗：卧床休息、抬高患肢，避免负重。暂缓使用降尿酸药物，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性痛风。
　　⑴秋水仙碱（colchicine）：可抑制炎性细胞趋化，对制止炎症、止痛有特效。应及早使用，大部分患者于用药后24小时内疼痛可明显缓解，口服给药0.5mg/h或1mg/2h，直至下列出现3个停药指标之一：①疼痛、炎症明显缓解；②出现恶心呕吐、腹泻等；③24小时总量达6mg。若消化道对秋水仙碱不能耐受，也可静脉给药，将秋水仙碱1－2 mg溶于0.9 ％氯化钠溶液20 ml中，缓慢注射（＞5分钟）。静脉给药起效迅速无胃肠道反应，单一剂量不超过2mg，24小时总量4mg。需要指出的是秋水仙碱治疗剂量与中毒剂量十分接近，除胃肠道反应外，可有白细胞减少、再生障碍性贫血、肝细胞损害、脱发等，有肝肾功能不全者慎用。
　　⑵非甾类抗炎药（NSAIDs）：通常开始使用足量，症状缓解后减量。最常见的副作用是胃肠道症状，也可能加重肾功能不全，影响血小板功能等。活动性消化道溃疡者禁用（参考类风湿关节炎用药）。
　　⑶糖皮质激素：通常用于秋水仙碱和非甾类抗炎药无效或不能耐受者。ACTH 25μ静脉点滴或40~80μ肌肉注射，必要时可重复；或口服泼尼松每日20~30mg，3~4天后逐渐减量停服。
　　3．间歇期和慢性期的治疗：旨在控制血尿酸在正常水平。降尿酸药物分为两类，一类是促尿酸排泄药，另一类是抑制尿酸生成药，二者均有肯定的疗效。为防止用药后血尿酸迅速降低诱发急性关节炎，应从小剂量开始，逐渐加至治疗量，生效后改为维持量，长期服用，使血尿酸维持在327?mol/l（5.5mg/dl）以下。此外为防止急性发作，也可在开始使用降尿酸药物的同时，预防性服用秋水仙碱0.5mg，每日1~2次，或使用非甾类抗炎药。单用一类药物效果不好、血尿酸>535?mol/l（9.0mg/dl）、痛风石大量形成者可两类降尿酸药物合用。
　　⑴促尿酸排泄药：抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型，因此，适用于肾功能正常或轻度异常（内生肌酐清除率<30ml/min时无效）、无尿路结石及尿酸盐肾病患者可选用下列排尿酸药，但用药期间服用碱性药物，如碳酸氢钠1~2g ,每日3次；或碱性合剂10ml, 每日3次，使尿pH保持在6.5左右，并嘱大量饮水，增加尿量。如尿液过碱，可形成钙质结石。
　　①丙磺舒（probenecid）：0.25g，每日2次，渐增至0.5g, 每日3次。一日最大剂量2g。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。
　　②苯磺唑酮（sulfinpyrazone）：50mg，每日2次，渐增至100mg，每日3次，一日最大剂量600mg。主要副作用：胃肠道反应，皮疹、骨髓抑制等，偶见肾毒性反应。本药有轻度水钠潴留作用，对慢性心功能不全者慎用。
　　③苯溴马隆（benzbromarone）：是一新型促尿酸排泄药。50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。主要副作用：胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。
　　⑵抑制尿酸生成药：抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸生成。用于尿酸产生过多型的高尿酸血症，或不宜使用促尿酸排泄药者，也可用于继发性痛风。目前这类药物只有别嘌醇一种。
　　别嘌醇(allopurinol)：100mg，每日1次,渐增至100~200mg，每日3次。300mg以内也可每日1次，超过300mg分次口服。一日最大剂量800mg。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、药物热、骨髓抑制、肝肾功能损害等，偶有严重的毒性反应。对于肾功能不全者，应减量使用。应定期检查肝肾功能、血尿常规等。
　　4．肾脏病变的治疗：除积极控制血尿酸水平外，碱化尿液，多饮多尿，十分重要。对于痛风性肾病，在使用利尿剂时应避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂、速尿、利尿酸等，可选择螺内酯（安体舒通）等。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）兼有利尿和碱化尿液作用，亦可选用。降压可用血管紧张素转化酶抑制剂，避免使用减少肾脏血流量的β受体阻滞剂和钙拮抗剂；其他治疗同各种原因引起的慢性肾损害。对于尿酸性尿路结石，大部分可溶解、自行排出，体积大且固定者可体外碎石或手术治疗。对于急性尿酸性肾病，除使用别嘌醇积极降低血尿酸外，应按急性肾功能衰竭进行处理。对于慢性肾功能不全可行透析治疗，必要时可作肾移植。
　　5．无症状高尿酸血症的治疗：对于血尿酸水平在535μmol/L(9.0mg/dl)以下，无痛风家族史者一般无需用药治疗，但应控制饮食，避免诱因，并密切随访。反之应使用降尿酸药物。如果伴发高血压病、糖尿病、高血脂症、心脑血管病等，应在治疗伴发病的同时，适当降低血尿酸。
　　【预后】
　　如能及早诊断，遵循医嘱，大多数患者如同正常人一样饮食起居、工作生活。慢性期患者经过治疗，痛风石可能缩小或溶解，关节功能可以改善，肾功能障碍也可以改善。30岁以前出现初发症状的患者，预示病情严重。发生尿酸性或混合性尿路结石者可并发尿路梗阻和感染。尿酸盐肾病主要表现为肾小管间质病变，也可影响肾功能。伴发高血压、糖尿病或其他肾病者，如未经治疗可进一步导致尿酸盐排泄障碍，这不仅能加速关节内的病理进程，同时也使肾功能进一步恶化而危及生命。